El primero en encabezar el directorio fue Baltasar Aguilar, un médico vinculado al PS, que asumió luego de su creación. Duró allí poco más de un año. En octubre de 2008 debió renunciar ya que, al mismo tiempo que ocupaba esa cargo, era propietario de la Asociación Médica de San José, una cooperativa maragata. Una situación prohibida por la normativa de la Junta Nacional de Salud.

Aguilar retomó su profesión de cardiólogo clínico. Curiosamente, poco tiempo después se convirtió en uno de los directivos del gremio de las mutualistas privadas, enfrentadas fuertemente con el gobierno en torno a la política sanitaria.

Su mandato fue completado por Félix González, que hasta ese momento ocupaba la Dirección de Desarrollo Social de la Intendencia de Montevideo.

El segundo gobierno del Frente Amplio vería la llegada de Mario Córdoba a la presidencia de ASSE. De estilo campechano y vinculado al MPP, llegó desde Paysandú para asumir su cargo a pedido expreso del presidente José Mujica, que lo calificó como "el poeta de la Medicina".

Al igual que Aguilar, su permanencia en el organismo fue corta. En agosto de 2011 fue removido en medio de un escándalo político. El paso al costado venía siendo reclamado desde hace meses por la oposición e incluso por algunos sectores del Frente Amplio ante lo que se consideraba su inacción por la "emergencia sanitaria" que esa época debió declarar el gobierno.

La gota que colmó el vaso estuvo relacionada con la Rendición de Cuentas. El Poder Ejecutivo había emitido un lineamiento claro. El mensaje presupuestal debía contener "gasto cero". Sin embargo, Córdoba se despachó con un pedido de $ 2400 millones, a los efectos de contratar a más de mil funcionarios.

Su vicepresidente, Ángel Peñaloza, resistió pocos meses más y fue víctima de la puja política en el oficialismo. En enero de 2012 fue destituido por Mujica, que nombró en su lugar a Eduardo González. Apodado "El Yesero", era integrante del MPP.

Vinculado al Partido Socialista, la gestión de Peñaloza fue respaldada por ese sector que adjudicó su remoción a razones estrictamente políticas.

El lugar de Córdoba al frente de ASSE fue ocupado por Beatriz Silva hasta el final del período. La jerarca fue protagonista de un caso particular.

En marzo de 2015 había sido designada para encabezar la Dirección General de Secretaría del Ministerio de Salud Pública en el segundo gobierno de Tabaré Vázquez. El propio mandatario terminó anulando el nombramiento antes de tomar posesión, debido a la voluntad de Silva de autorizar el pase en comisión al ministerio de seis adjuntas que trabajaban con ella en ASSE.

Luego asumió Susana Muñíz, quien hasta su reciente pedido de renuncia, paradójicamente, resultó ser la jerarca que más se mantuvo en ese cargo.

La decisión de Vázquez fue saludada aunque considerada tardía por el diputado nacionalista Martín Lema, uno de los legisladores más críticos hacia la gestión de Muñiz.

En entrevista con La Mañana de El Espectador, el legislador, que venía reclamando desde hace meses la destitución de Muñiz, recordó que en octubre del año pasado, a través de una carta pública, que Vázquez le había contestado que "no podía tomar injerencia" en los hechos denunciados en ASSE.

Por su parte, el diputado de Unidad Popular, Eduardo Rubio, destacó en conversación con Rompkbzas, que "ni en Ancap se destituyó a todo el directorio".