(Emitido a las 9.10)

EMILIANO COTELO:
"Atrofia cerebral difusa, asociada generalmente con demencia, que se presenta de ordinario en la edad senil". Así define la Real Academia Española a el Mal de Alzheimer. Y detrás de la definición, todo un mundo, tan complejo como doloroso, donde la pérdida de la memoria es una de las manifestaciones más chocantes.

Un mundo doloroso para los familiares o amigos de cada paciente.
Y complejo para los médicos e investigadores que tienen que lidiar con una enfermedad respecto de la cual la ciencia está aún bastante al descubierto.

Pero como sucede en el mundo científico, cada tanto surgen los avances.

Y, afortunadamente, en este caso hay un uruguayo realizando un aporte importante.

Se trata del doctor Mauro Costa Mattioli, un investigador compatriota muy joven que desde hace ya cinco años está trabajando en Canadá en esta área y que tiene novedades bastante frescas y esperanzadoras para contarnos.

Recordemos que Mauro nació en Tala, tiene 31 años, es doctor en virología molecular y se desempeña como investigador de la Universidad McGil en Montreal, Canadá.

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Mauro, hace casi dos años en agosto de 2005 te entrevistábamos aquí En Perspectiva cuando se conoció tu primer aporte al combate al Mal de Alzehimer. Fue una investigación que se publicó en la revista Nature, una de las revistas académicas más prestigiosas del mundo. Entonces, situado ese antecedente, te pido que recordemos brevemente porque el oyente puede estar un poco perdido, ¿qué es la virología molecular? ¿Qué es esta especialidad tuya?

MAURO COSTA MATTIOLI:
Cuando yo terminé mi tesis en Uruguay solamente había una puerta de salida para hacer mi doctorado y radicaba en hacer virología por ciertos criterios y consecuencias que me han permitido solamente hacer eso. En este caso es el estudio de los virus, el estudio de los virus a nivel molecular de los virus. Esencialmente uno va también a las moléculas, en este caso las virales, y las estudia.

Fue mi formación en el Laboratorio de Juan Cristina en Uruguay, que ha sido un excelente profesor y a quien le debo mi formación en Uruguay, de ahí emigré a Francia a trabajar en lo que respecta a la virología molecular.

EC – ¿Ahora sigues trabajando en el marco de tu post doctorado en el Departamento de Bioquímica en la Universidad McGil en Montreal?

MCM – Sí, y para complicar las cosas ahora trabajo en neurociencia. Cuando estaba en Francia me interesaba estudiar los procesos de cómo la síntesis de proteína juega un rol en la fisiología de la célula. La síntesis de proteína juega un rol en desarrollo, juega un rol en cáncer, juega un rol en las infecciones virales, en diabetes, etcétera. Justo al llegar a Canadá me cruzo con la charla de un premio Nóbel Eric Kandel, que trabaja en neurociencia y me entero que para generar memoria se necesita síntesis de proteína pero no sabíamos cuáles eran las moléculas que estaban implicadas en ese proceso.

Entonces, de ahí es que me he interesado en la neurociencia y desde ese momento no he parado de trabajar en neurociencia.

EC – ¿Con compañeros de investigación canadienses?

MCM – No necesariamente. En el primer estudio hemos tenido investigadores de Estados Unidos que han trabajado con nosotros. En particular en este estudio también tenemos colaboradores de Israel, también estadounidenses, no solamente canadienses. Yo creo que cuando hay un experto en algo y el trabajo requiere que haya un lugar para ese experto uno lo va a buscar no importa donde esté. Entonces en este caso hemos ido a los expertos en el tema que están diseminados en el mundo.

EC – En aquella entrevista de agosto de 2005 tú nos contabas que un trabajo tuyo permitió identificar la relación entre la pérdida de memoria y una determinada proteína, la GCN2, que era un descubrimiento de enorme utilidad porque alentaba la posibilidad de que más adelante la industria farmacéutica pudiera avanzar en la elaboración de medicamentos para atacar estas patologías. ¿Cuál es la novedad ahora, la que se acaba de publicar en la revista Cell?

MCM – Me acuerdo bien de esa nota -paradójicamente mi memoria es bastante buena-, yo a lo último digo que yo estoy trabajando en otra proteína que está relacionada a la primera.

EC – Efectivamente lo dices y repasándola después nos quedábamos intrigados por saber qué significaba esa otra proteína, ¿no?

MCM – En el 2005 nosotros demostramos la primera evidencia genética de que la síntesis de proteína es crítica o importante para la generación de memoria. En este caso nosotros hemos identificado un interruptor de la memoria. La relación entre el GCN2 y esta nueva proteína es directa, absolutamente directa. La actividad de esta proteína está regulada por GCN2.

Un ejemplo que yo estaba dando es el siguiente: esta proteína, la nueva, es un interruptor que prende y apaga la luz y GCN2 es la mano que lo levanta, que acciona el interruptor. Pero GCN2 no es el responsable directo de prender la luz, el responsable directo es el interruptor per sé.
 
EC – Si entiendo bien el primer paso de la investigación, cuando ustedes se concentraron en la proteína GCN2, permitió verificar que las proteínas jugaban un papel importante en el funcionamiento de la memoria. Ahora ustedes han dado con la proteína que importa a esos efectos que es esta otra, la EIF2.

MCM – Claro, en este caso hemos encontrado el interruptor que cuando la actividad de esta proteína baja, la memoria se prende. Y cuando la actividad de esta proteína sube, no se puede generar memoria. Es tan sencillo como que cuando uno sube la llave del interruptor tiene luz, tiene memoria; si baja la llave del interruptor, no tiene más luz, no tiene más memoria.

Ahora, si usted saca la mano el interruptor no funciona pero puede venir otra mano a prender el interruptor. Cuando me refiero a la mano hago una analogía con el GCN2, entonces ahora hemos encontrado el interruptor, hemos encontrado quien lo regula y hemos encontrado una llavecita que nos permite genéticamente y bioquímicamente apagar y prender la memoria a gusto.

EC – ¿Permite solamente apagar y prender o permite graduar la memoria?

MCM – No sé si la memoria se podría graduar, no sé a qué te referís con graduar la memoria.

EC – En términos simplificados tener más o menos memoria.

MCM – De esto se trata, cuando uno prende la luz es como el interruptor. Ahora acá en Estados Unidos, seguramente en Uruguay también, hay luces más fashion en el cual usted regula la intensidad de la luz. ¿A eso se refiere? La verdad que eso no se lo podría decir hoy porque recién estamos en una etapa preliminar, si bien importante, pero no podría decir si va a haber matices.

Lo que surge de todo esto es que en enfermedades neurodegenerativas se ha mostrado que el interruptor no está funcionando. Para ponerlo gráficamente: está con la llave hacia abajo. Entonces lo interesante ahora es que nosotros podemos buscar una molécula que suba ese interruptor y prende la memoria en aquellos pacientes en los que la luz está apagada, en otras palabras, en el cual la memoria está apagada.

EC – ¿Es un avance científico referido al Alzehimer concretamente o en realidad tiene que ver con la potencia de la memoria más en general?

MCM – Yo lo focalizaría con respecto a la memoria. ¿Por qué? Porque es cierto que tiene una implicancia directa en la posibilidad de recuperar la pérdida de memoria asociada al Alzehimer, no estamos curando la enfermedad de Alzehimer, estaríamos con suerte mejorando la pérdida de memoria asociada al Alzehimer.

Como usted definió el Alzehimer al empezar la nota está directamente relacionado con la demencia, demencia en no tener memoria entonces. Yo creo que sí sería un buen avance pero no excluye que esta droga pueda ser utilizada para tratar el envejecimiento, la pérdida de memoria asociada al envejecimiento.

EC – Por ejemplo acá tengo una pregunta que nos envía Paco, uno de nuestros oyentes, que consulta si por esta vía se podrá combatir la pérdida de memoria debida a la vejez o por ejemplo la pérdida de memoria que se produce por el estrés.

MCM – Ciertamente. Ahora, lo interesante de todo esto y yo creo que ahora la comunidad científica se va a interesar, es ver si en esas condiciones de estrés o de envejecimiento... Yo ya le anticipo que en el caso del Alzehimer sí el interruptor está modificado pero yo no le podría decir si en los otros procesos el interruptor está modificado. Entonces, yo creo que esta droga va a ser útil sí y solo sí en el caso en el cual el interruptor está afectado. En el caso que el interruptor funciona darle más memoria no creo que sea muy buena idea a una persona que ya tiene buena memoria.

EC – Los experimentos según contabas tú en la entrevista anterior se hacían con ratones de laboratorio. Creo que en esta etapa nueva también siguieron utilizando ratones de laboratorio. ¿En qué consistían las pruebas? Lo pregunto para que el oyente se haga una idea de cómo se manifestaban estos resultados.

MCM – El oyente se puede preguntar por qué estos científicos siguen embromando con ratones de laboratorios y no pasan directamente a humanos. Voy a explicar el proceso.

La manera científica de demostrar que una proteína regula un proceso biológico es sacar la proteína del organismo. Y eso se hace en ratones o en ratas. ¿Por qué? Porque conocemos casi a la letra la genómica de los ratones. Entonces no le digo que se hace en un cerrar de ojos pero se hace de manera bastante fácil. Entonces, al sacar la proteína nosotros vemos qué es lo que ocurre.

No podemos sacar la proteína en un ser humano, evidentemente. Sí podemos pensar que se podría sacar pero sería una cuestión bastante loca.

Ahora, si vemos el efecto que existe en ratones, en el cual bajamos la actividad de la proteína, entonces lógicamente pensamos en generar una droga en el cual baje la proteína como consecuencia aumente la memoria y ahí sí podremos ir a testear humanos porque va a ser mucho más fácil darle una píldora a una persona que tratar de sacarle un gen mediante un virus, etcétera, etcétera.

EC – Eso está claro. Ahora hablaremos sobre la aplicación en humanos. Pero antes le pregunto cómo eran las pruebas en ratones. ¿Qué encontraron ustedes con el comportamiento de los ratones?

MCM – Hicimos varios tests de comportamiento. Voy a describir un test de comportamiento que creo que no lo he descrito a la audiencia. Es el test que está asociado al miedo, es el clásico test de comportamiento de Pavlov en el cual se pone un ratón en una caja que representa un ambiente determinado, digamos que es de color azul. Entonces se prende una luz roja y por dos segundos se da un choque eléctrico en los pies de los ratones, bastante leve, no es nada dramático. A las 24 horas o incluso más tarde se lo pone en la misma caja y lo único que hace usted es mirarlo. Y lo que usted va a mirar es que el ratón se va a congelar. Una reacción asociada al miedo porque el ratón va a asociar el color azul y la luz roja que prende y apaga con el choque eléctrico que recibió el día anterior entonces se va a congelar.

Lo que nosotros encontramos es que los ratones nuestros mutantes se congelaban dos o tres veces más. Esto es una indicación en este caso cuántas veces los ratones se congelan. Y esto es un comportamiento que ocurre en los humanos. Recuerdo en una conferencia en la cual estaban filmando un casamiento cuando cayó la bomba en el 96 en los Juegos de Atlanta. Cuando cae la bomba toda la gente que estaba en el casamiento se congela como se congelan exactamente los ratones. Esto es un comportamiento completamente natural que ocurre en ratones tanto como en humanos. Entonces es una manera de medir la memoria, por ejemplo.

EC – ¿Ustedes han podido verificar es que estas pruebas van para las distintas manifestaciones de la memoria? En la entrevista anterior cuando hablábamos de los primeros trabajos lo que tu nos contabas es que, si había que ser específicos, lo que ustedes habían comprobado es que la memoria espacial aparecía potenciada en los ratones que no tenían la proteína.

MCM – También hemos testeado la memoria espacial y en dos maneras. En una hemos utilizado un protocolo que para los ratones normales es muy difícil aprender y yo hago la analogía con leer un libro una vez. Si una persona normal lee una página una vez va a poder guardar una cierta capacidad de información. Pero para tener la información bien va a tener que leerlo tres o cuatro veces. Estos ratones lo leen una vez y lo agarran de primera.

También hicimos lo otro. Dijimos que una persona normal que lea el libro cuatro veces y vamos a darle al ratón mutante que lea el libro cuatro veces. Siempre el ratón mutante tiene mucha más memoria.

EC – ¿Qué pasa con la memoria asociada al gusto?

MCM – La memoria asociada al gusto también está aumentada. Incluso la extinción de la memoria asociada al gusto también está aumentada. Cuando me refiero a extinción es que para tener nuevas memorias, usted tiene que extinguir las memorias que ya tiene. Más rápida la extinción de la memoria ocurre, más nuevas memorias puede generar. Entonces la extinción de la memoria científicamente se conoce como una rápida extinción de memoria para poder almacenar otra nueva memoria, se traduce en un aumento de memoria.

En todos los tests de comportamiento que nosotros hemos hecho hasta hoy, estos ratones tienen un aumento de memoria.

Pero también hicimos lo opuesto, inyectar un compuesto en la cabecita de los ratones que específicamente aumenta la actividad de la proteína. Cuando hicimos el test del miedo los ratones no se congelaban más, perdían la capacidad de congelarse, lo que indica que la memoria de estos ratones no se puede guardar.

Lo mismo ocurre en la piscina, lo mismo ocurre con el test de comportamiento. Por eso es que ese switch. Usted lo prende en cualquier test de comportamiento y lo apaga.

***

EC – ¿Qué es lo que viene ahora? ¿Cuáles son los próximos pasos? Supongo que tú vas a contestarme que no se llegó todavía a ningún lado, que hay más trabajo para desarrollar, que hay nuevos frentes de investigación abiertos...

MCM – Sin lugar a dudas. El siguiente paso, y es inevitable, es tratar de conseguir una droga que disminuya la actividad de la proteína y como consecuencia que reproduzca que mimetice lo que encontramos en los ratones que sería un aumento de memoria. Entonces en este momento estamos haciendo un análisis de 15.000 compuestos para ver si alguno de ellos baja la actividad de la proteína. Esto ocurre a nivel bioquímico y yo estoy directamente encargado de hacer eso. Una vez que encontremos una droga candidato, vamos a ir a los ratones, ver si aumenta la memoria. Si eso ocurre sería fantástico porque ahí ya tendríamos un buen candidato para ir a humanos.

EC – Ahí tendríamos aparentemente un medicamento...

MCM – En ratones.

EC – Claro, un medicamento que valdría para ratones y que habría que chequear luego en humanos.

MCM – En humanos hay varias etapas, el medicamento tiene que ser eficaz en humanos, el medicamento tiene que ser tolerado, las dosis tienen que ser bajas, tenemos que ver si no hay otro efecto asociado al medicamento, etcétera, etcétera. Hay casos de medicamentos que son muy buenos incluso en particular con el Alzehimer pero causan diarrea. Usted no puede estar prescribir un medicamento si mejora a la persona que tiene Alzehimer pero esa persona pasa todo el día en el baño completamente deshidratada y capaz que se muere por otras causas.

Que el medicamento funcione es muy alentador pero hasta que salga al mercado hay varias etapas y hay que tener cautela y ser realistas, no prometer cosas que quizás no se puedan cumplir en un futuro inmediato.

EC – En definitiva, si tuvieras que manejar plazos, por lo menos aproximaciones de plazos porque evidentemente entre los oyentes que tienen familiares o amigos con problemas como este del Alzehimer la ansiedad es grande, ¿podrías dar por lo menos alguna idea de tiempos que están por delante?

MCM – Podría estimar, con un viento a favor tremendo, con toda la suerte del mundo, con empresas farmacéuticas que estén dispuestas a colaborar con nosotros lo que indicaría que nos dieran mucho más dinero para hacerlo y hubiera muchas más manos haciéndolo, etcétera, etcétera, yo creo que en cuestión de cinco, ocho años podríamos estar hablando de una "droga candidato" si funciona.

EC – Perdón, dentro de cinco, ocho años podríamos tener una "droga candidato", ¿o sea?

MCM – Una droga que ya ha sido testeada en pacientes.

EC – En pacientes seres humanos.

MCM – Claro, en humanos.

EC – Tú entonces sugieres pensar en términos de cinco a ocho años.

MCM – Yo creo que encontrar la droga para ratones va a ser una cuestión de un año, me imagino que no nos podría llevar más de eso. Es una cuestión también de azar, hay que analizar 15.000 o 20.000 o 30.000 compuestos y si no da ninguno, no da ninguno, hay que ir a buscar a otra librería y así, así y asá. Pero si el compuesto se encuentra en una cuestión de un año y tiene el efecto que tendría que tener en ratones, ahí se pasaría a humanos. Si la droga es tolerada, yo creo que entre cinco y diez años sería tener una droga que pueda aumentar la memoria.

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Edición: Mauricio Erramuspe